李进教授｜ RAS WT mCRC患者精准持续治疗的优化策略探讨

9月5日，2020默克肠癌精准论坛在北京、上海、广州多地同时连线启动，并进行线上直播。本次大会内容丰富，既包括晚期结直肠癌（mCRC）患者的全程管理，又包括不同基因突变类型mCRC的治疗新进展，全程专注结直肠癌精准诊疗，致力于传递结直肠癌诊疗领域最前沿的学术热点，探讨更优化的诊疗方案。

面对诊疗技术的不断进步，临床医生如何合理运用生物标志物指导治疗，对肠癌患者给予更为合理的一线治疗方案，并通过全程精准治疗和优化治疗顺序，以最大化患者的生存获益，值得深入探讨。这一内容同样在此次会议上得到精彩呈现，同时，我们也有幸采访到同济大学附属东方医院李进教授，请他围绕这一问题发表看法。

李进教授

同济大学附属东方医院

同济大学东方医院肿瘤医学部主任

亚洲肿瘤联盟（FACO）主席

CSCO基金会理事长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长

CSCO药物安全专委会主任委员

中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员

中国医学继续教育学会腹部肿瘤专委会副主任委员

RAS、BRAF和MSI是初诊mCRC患者的常用生物标志物

在为初诊mCRC患者制定治疗决策前，需要对患者进行相关生物标志物的检测，以给予针对性治疗方案。中国结直肠癌分子标志物检测专家共识和2020年CSCO结直肠癌诊疗指南一致推荐，对mCRC患者应常规检测RAS、BRAF和MSI。近年来，mCRC新兴生物标志物得到探索。然而，目前相关共识及指南对于初诊mCRC患者尚未给出关于新兴标志物的明确推荐。

其中，RAS/BRAF状态是mCRC患者的重要预后因素。证据显示，RAS状态是抗EGFR单抗的疗效预测因子，且RAS WT mCRC患者对西妥昔单抗更敏感。

谈及这一问题时，李进教授指出，RAS、BRAF和MSI是初诊mCRC患者的常规检测标志物。但对于初诊患者，并不会立即给予检测，应首选考虑患者是否有手术治疗机会。如果患者可以接受手术治疗，则优先给予手术。如果确定患者属于晚期复发转移或无法手术，需要进行系统化疗或靶向治疗时，则建议对其进行生物标志物检测。

对RAS/BRAF WT mCRC患者做好全程合理布局，重在一线治疗策略

通过mCRC患者持续精准治疗，合理布局药物应用可最大化患者获益。持续精准治疗中，mCRC一线治疗决策最重要，能够接受治疗的患者数量随着治疗线数减少，治疗疗效也随着治疗线数而降低。这提示，一线治疗选择影响后续治疗的选择及OS，优化的一线治疗可以最大化获益患者的数量。

在给予mCRC患者一线治疗前，应首先确立治疗目标，并评估肿瘤分子标志物及肿瘤部位。RAS WT左半mCRC患者对抗EGFR单抗治疗更敏感，往往具有较好的治疗效果及预后，临床对于RAS WT左半mCRC患者，通常一线首选西妥昔单抗联合两药化疗治疗4-6个月。

同时，大量的临床研究也对如何为RAS WT左半mCRC患者选择一线治疗策略给出有力提示。C80405及FIRE-3等研究显示，无论二线或后线应用何种治疗，RAS WT左半mCRC患者一线接受西妥昔单抗联合化疗均较贝伐珠单抗联合化疗的一线治疗显著延长OS 6-10个月，总共达到近40个月的OS。

此外，其他多项循证医学证据及荟萃分析也相继证实，对于RAS WT左半mCRC患者，应用西妥昔单抗的“个体化治疗”较应用贝伐珠单抗的的非个体化治疗（贝伐珠单抗+两药或三药方案）可明显延长患者的ORR，带来更好生存获益。

两项独立的关于治疗顺序的荟萃分析则提示，在RAS WT mCRC患者中，一线应用西妥昔单抗后二线应用抗VEGF治疗，较一线应用抗VEGF治疗后二线应用西妥昔单抗具有更多生存获益。

基于大量研究，国内外权威指南一致推荐两药联合抗EGFR单抗可作为RAS/BRAF WT左半mCRC一线治疗的优选方案。

关于RAS/BRAF WT mCRC患者的一线治疗，李进教授表示，首先应评估患者是否有转化机会。如果患者无法通过转化治疗获取手术机会，则主要以化疗联合靶向治疗为一线治疗策略。对于RAS野生型左侧mCRC患者，优先选择西妥昔单抗治疗。如果患者有转化机会，考虑以缩瘤为目标，也优先选择西妥昔单抗治疗。

对RAS/BRAF WT mCRC患者的维持治疗方案的思考

临床中，对于RAS/BRAF WT mCRC患者，一线使用西妥昔单抗+化疗进行诱导治疗8-12周期且无疾病进展后，后续应采用何种治疗方案进行维持治疗？证据显示，西妥昔单抗相关的关键临床研究均包括维持治疗，证实具有较佳的疗效。因此，对于一线西妥昔单抗联合化疗治疗有效的患者，可继续西妥昔单抗维持治疗至疾病进展。

在维持治疗中，西妥昔单抗可通过持续抑制EGFR受体及下调血管生长因子，从而有效抑制肿瘤再生长。无论从作用机制还是临床证据，均提示西妥昔单抗维持治疗可作为RAS/BRAF WT mCRC持续精准治疗的要组成部分。

同时，我国临床专家也探索了西妥昔单抗在RAS/BRAF WT mCRC患者维持治疗中的可行性和获益。中国单中心维持治疗研究显示，西妥昔单抗±伊立替康维持治疗安全有效。

另一项中国多中心Ⅱ期研究则显示，抗EGFR单抗联合减量的卡培他滨维持治疗可为RAS WT mCRC患者带来生存获益且安全性可控。

综合以上西妥昔单抗的关键临床试验结果，对于RAS/BRAF WT mCRC患者，一线西妥昔单抗+化疗应治疗至疾病进展，具体包括：诱导治疗4-6个月后，继续给予西妥昔单抗±单药化疗直至疾病进展。

关于维持治疗，李进教授认为，对于RAS/BRAF WT mCRC患者，一线西妥昔单抗联合化疗4-6个周期后，继续给予维持治疗是十分必要的。维持治疗方案一般选择一种毒副反应较低的化疗药物联合一种靶向治疗药物，如氟尿嘧啶联合西妥昔单抗。如果不给予化疗药物，则可以仅给予一种靶向药物进行维持治疗。但是，单独靶向药物维持治疗证据有限，一般仍需要给予低剂量的化疗药物。

对RAS/BRAF WT mCRC患者，西妥昔单抗“再挑战”治疗价值凸显

抗EGFR单抗的“再挑战”治疗是RAS/BRAF WT mCRC患者持续精准治疗的新策略，且在mCRC中具有强有力的生物学理论依据支持。证据显示，三线给予西妥昔单抗作为“再挑战”治疗策略可进一步为患者带来生存获益，在ORR、PFS及OS方面均优于其他三线治疗药物。

CRICKET研究是西妥昔单抗在RAS/BRAF WT mCRC中开展再挑战治疗的重要临床试验。结果提示，西妥昔单抗联合伊立替康再挑战治疗显著延长RAS/BRAF WT mCRC患者的PFS，OS则有延长趋势。

同时，随着检验技术的进步，抗EGFR单抗治疗后，应用液体活检追踪RAS突变的出现和衰减可以指导“再挑战”策略的给予时机，从而为患者提供持续精准的治疗和管理。

谈及“再挑战”治疗策略，李进教授表示，RAS/BRAF WT mCRC患者一线接受西妥昔单抗并取得良好疗效后，如果疾病进展，可以考虑换用其他方案。在三线治疗中，如果基因检测发现患者仍然为RAS野生型，则可以再次使用西妥昔单抗联合化疗，仍会有获益可能，因此患者在后线治疗中一定要再次进行RAS、BRAF基因检测，以争取更多获益可能。返回搜狐，查看更多

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